当前速讯：一线Ⅰ级推荐 | CSCO指南重磅更新，洛拉替尼获非小细胞肺癌一线治疗I级推荐

*仅供医学专业人士阅读参考

2023 CSCO指南洛拉替尼一线治疗Ⅰ级推荐。

北京时间2023年4月21日-22日，中国临床肿瘤学会（CSCO）指南会在广州隆重召开。备受期待的《2023 CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》公布诸多内容更新。其中， 三代ALK TKI洛拉替尼在中国上市仅一年就获得了《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》一线I级推荐，格外引人注目 。值此契机，“医学界”诚邀本次大会NSCLC专场讲者，中国医学科学院肿瘤医院段建春教授，对本次《指南》更新中ALK+NSCLC诊疗部分内容更新给予分析点评，本文将CROWN研究及指南相关内容更新整理如下，以飨读者。

(资料图)

重磅更新：洛拉替尼“上调”为ALK+NSCLC一线治疗Ⅰ级推荐

2023年4月22日，CSCO指南会NSCLC专场公布指南更新：AKL融合NSCLC一线治疗，“上调”洛拉替尼作为I级推荐 。这一推荐级别更新，无疑是对洛拉替尼优秀疗效及安全性的肯定。

图1 段建春教授 2023 CSCO指南会NSCLC专场演讲

段建春教授在大会分享中表示：“此次指南更新中洛拉替尼获得一线治疗Ⅰ级推荐，对于临床诊疗的指导意义重大。值得一提的是，基于在CROWN研究中所展现出的优秀疗效与安全性，在全球权威指南：《ESMO非小细胞肺癌指南》及《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南》中，均已将洛拉替尼纳入ALK+NSCLC患者一线优先推荐。但仅因为在今年的CSCO指南更新时，2023的国家医保（NRDL）尚未执行。因此，从医保支付的角度，本次尚未将洛拉替尼纳入一线的优先推荐”。尽管如此，此次指南更新对于洛拉替尼一线治疗推荐级别的调整，无疑是对药物优秀疗效与安全性的认可。也将会为上述患者的临床诊疗策略选择，提供了更具循证依据的重要参考。

生存获益：洛拉替尼展现优势

众所周知，作为三代ALK-TKI，洛拉替尼在最初设计时就被赋予了较强穿透血脑屏障的能力，以及比二代ALK-TKI更高的效力和更广泛的耐药突变覆盖范围。CROWN研究是一项国际、进行中的、随机、Ⅲ期研究，共纳入296例既往未经治疗的晚期ALK阳性小细胞肺癌（NSCLC）患者，全部患者按1:1的比例随机分组接受洛拉替尼(100mg QD；n=149)或克唑替尼治疗(250 mg BID；n=147)，同时按照是否存在中枢神经系统转移及不同种族对患者进行分层。

该研究的主要终点为盲态独立中心评估（BICR）的PFS；次要终点包括总生存期（OS）、研究者评估的PFS，以及客观缓解率（ORR）、颅内（IC）-ORR、至颅内进展时间（IC-TTP）、缓解持续时间（DOR）、IC-DOR（全部经BICR）、安全性（图1）。

图1. CROWN研究设计

随访18.3个月时，与克唑替尼相比，洛拉替尼便不负众望地展现出一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的显著PFS获益（NR vs. 9.3个月；HR，0.28；95% CI，0.19-0.41；P<.001），并在基线可测量脑转移患者中显示了更强的IC活性（洛拉替尼组 vs. 克唑替尼组的IC缓解率=82% vs. 23%）。而在2022年ACCR大会上所报告的是CROWN研究超36个月的随访数据，数据更为亮眼。

一骑绝尘：洛拉替尼一线治疗ALK阳性NSCLC的PFS已突破三年，尚不可估量

数据截止至2021年9月20日，洛拉替尼组 vs. 克唑替尼组的PFS中位随访持续时间分别为36.7个月 vs. 29.3个月。洛拉替尼组 vs. 克唑替尼组经BICR评估的中位PFS分别为 NR（95% CI, NR-NR） vs. 9.3个月（95% CI, 7.6-11.1) [HR=0.27；95% CI，0.18-0.39]（图2A） 。与此同时，研究者评估的PFS结果与BICR评估的相似，分别为 NR（95% CI，NR-NR) vs. 9.1个月（95% CI，7.4-10.9个月) [HR=0.19；95% CI，0.131-0.274] 。 此外，无论患者基线伴（图2B）或未伴（图2C）脑转移，洛拉替尼组均观察到比克唑替尼组更优的PFS获益。

图2. CROWN研究中的PFS结果

直击脑转：洛拉替尼带来深度颅内完全缓解，并显著延长ALK阳性晚期 NSCLC颅内进展时间

实力碾压：洛拉替尼治疗基线可测量脑转移灶患者的ORR达83.3%，CR率超72%！

CROWN研究中，洛拉替尼组 vs. 克唑替尼组分别有37例 vs. 39例患者基线伴脑转移；112例 vs. 108例患者未伴脑转移。在基线可测量脑转移灶的患者中，洛拉替尼组 vs. 克唑替尼组经BICR评估的IC-ORR分别为83.3% vs. 23.3%； 完全缓解（CR）率分别为72.2% vs. 7.7%。 此外，无论患者伴或未伴脑转移，与克唑替尼组相比，洛拉替尼组的ORR、IC-ORR、DOR、IC-DOR均显著改善（表1）。

表1. CROWN研究中经BICR评估的颅内缓解情况

洛拉替尼成功按下脑转“暂停键”，未伴脑转患者的IC进展比例不足1%

经BICR评估，洛拉替尼治疗意向治疗人群（ITT，图3A）以及伴[图3B，HR=0.10（95% CI, 0.037-0.268）]或未伴[图3C，HR=0.02（95% CI, 0.002-0.14）]脑转移患者的IC-TTP均优于克唑替尼。伴脑或 未伴脑转移 亚组患者经洛拉替尼治疗后，分别仅有8/37例和1/112例出现IC进展，这进一步表明 洛拉替尼具有阻止脑转移发展的保护作用。

图3.BICR评估的至IC进展时间

长治久安：洛拉替尼一线治疗ALK阳性晚期 NSCLC无新发AEs，安全性良好

在长期随访过程中，洛拉替尼组未出现新的安全性信号。洛拉替尼组 vs. 克唑替尼组分别有7.4% vs. 9.9%患者因AEs导致永久停药；洛拉替尼因AEs导致永久停药的比例相对较低，其一线治疗ALK阳性晚期NSCLC整体安全性良好，相关的不良反应（图4）：

图4. CROWN研究中发生率≥20%的任何级别AEs发生情况

综上所述， CROWN研究的最新长期数据证实，洛拉替尼治疗初治ALK阳性NSCLC患者的整体及IC疗效均优于克唑替尼；并且在长期随访过程中，未观察到洛拉替尼的新的安全性信号。因此，CROWN研究结果支持洛拉替尼用于伴或未伴基线脑转移的ALK阳性NSCLC患者一线治疗。

基于在CROWN研究中所展现出的优秀疗效与安全性，长久以来，洛拉替尼已经成为ALK+晚期NSCLC患者的药物治疗优选方案。不论是在患者生存时间、药物安全性、颅内缓解等多个方面，洛拉替尼均展现出较为显著的优势。此次CSCO指南会中将洛拉替尼上调为ALK融合NSCLC一线治疗I级推荐，必将会进一步促进我国NSCLC患者“规范化”“精准化”的治疗策略选择。相信随着药物纳入医保目录，可及性进一步增加，必将惠及更多晚期ALK+NSCLC患者。

专家简介

段建春

主任医师 肿瘤学博士 硕士生导师

中国医学科学院肿瘤医院内科

CSCO非小细胞肺癌专家委员会委员

CSCO免疫治疗专家委员会委员

CSCO青年专家委员会委员

CSCO肉瘤专家委员会委员

国家抗肿瘤药物临床应用监测青年专家委员会副主任委员

北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会副主任委员

中国初级卫生保健基金会肺癌专业委员会 常务委员

北京肿瘤学会肺癌专业委员会常委

北京癌症防治学会肺癌免疫治疗专业委员会常委

北京医学会肿瘤学分会青年委员会委员

教育部“创新团队”骨干成员

国自然青年基金，国自然面上项目获得者

荣获“教育部科技进步一等奖”，“国家科技进步二等奖”

长期致力于肺癌为主的胸部肿瘤的规范化个体化多学科综合治疗及转化研究。

参考文献： [1].https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10517/presentation/20286 *医学界力求其发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。

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